文献赏析

华盈视角:肠道微生物胆汁酸代谢物能够调控肝癌

2018/11/20


        关于肠道菌群和癌症的关系,近年来得到了学术界的大量关注。最近,发表在《Science》上的一项研究发现了肠道细菌和肝脏抗肿瘤免疫反应之间的新联系,确定了细菌影响肝脏免疫应答的完整机制。

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       首先,作者使用了三种肝癌小鼠模型,利用抗生素混合物“ABX”清除小鼠的肠道细菌,发现接受抗生素治疗的小鼠所产生的肝脏肿瘤数量、体积变小,且肿瘤转移也减少。

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       为了探索肠道菌群的清理能抑制肝脏肿瘤的生长的原因,作者对免疫细胞进行了研究,发现接受抗生素治疗的小鼠肝脏中NKT(recruited natural killer)细胞数量增加,ABX处理导致肝窦内皮细胞(LSECs)表达更多CXCL16,进而导致肝脏NKT细胞聚集。活化NKT细胞在遇到抗原负载的肿瘤细胞时会产生IFN-γ,抑制肿瘤生长。

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        那么是什么促进CXCL16的表达呢?
        细胞表面型CXCL16已被证实参与了脂质代谢,而肠道微生物可以介导肠内胆汁酸代谢,调节胆汁酸组成。因此作者尝试寻找胆汁酸和CXCL16之间可能存在的联系。

 

        使用胆汁酸螯合剂—消胆胺来减少肝脏中的胆汁酸水平,发现肝NKT和CXCR6+细胞增加,与ABX作用类似,提示胆汁酸参与免疫细胞的调节。


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        通过靶向代谢组学分析肝脏组织中胆汁酸组成,发现ABX能提高小鼠肝脏中初级胆汁酸,降低次级胆汁酸。在小鼠原代LSECs中研究胆汁酸对CXCL16表达的影响。初级胆汁酸T-β-MCA促进CXCL16mRNA的表达,而次级胆汁酸ω-MCA则相反,提示了ABX通过调节胆汁酸影响CXCL16的表达。给小鼠喂食胆汁酸,发现喂食次级胆汁酸ω-MCA使肝脏NKT聚集减少,而喂食初级胆汁酸CDCA增强了NKT细胞聚集。观察喂食胆汁酸对肝脏肿瘤生长的影响,发现次级胆汁酸LCA或ω-MCA逆转了抗生素引起的肝肿瘤生长抑制,而初级胆汁酸CDCA增强了肿瘤抑制,得出结论:ABX通过影响胆汁酸的水平促进CXCL16的表达,召集NKT细胞到肝脏,发挥抗肿瘤作用。

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        最后通过单独进行抗生素,并经过模型验证,找到了一种梭状芽孢杆菌Clostridium scindens在小鼠肠道中参与胆汁酸的代谢,将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。在抗生素的处理下,此种细菌减少,初级胆汁酸得到积累,进而促进CXCL16的表达、NKT免疫细胞积聚,对肿瘤产生抑制效果。


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       本研究发现了肠道微生物利用胆汁酸调控小鼠肝脏NKT细胞聚集,介导抗肿瘤免疫的机制,提供了肠道微生物群及其代谢物和肝脏免疫应答之间的关联证据。华盈生物提供包括胆汁酸全谱分析在内的靶向代谢组学以及非靶向代谢组学分析,同时提供细胞因子检测服务,为科学研究提供全面、专业的技术服务。

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